The efficacy and safety of thymosin α1 for sepsis (TESTS): multicentre, double blinded, randomised, placebo controlled, phase 3 trial

RCT
sepsis
发布于

2025年9月13日

胸腺肽α1治疗脓毒症（TESTS）3期临床试验总结(Wu 等 2025)

一、试验基本信息

  1. 试验名称与设计
    该研究为“胸腺肽α1治疗脓毒症的有效性与安全性（TESTS）”多中心、双盲、随机、安慰剂对照3期临床试验，旨在评估免疫调节药物胸腺肽α1对脓毒症成人患者死亡率的影响，是针对脓毒症免疫调节治疗的高质量验证性研究。
  2. 试验范围与时间
    试验在中国22个临床中心开展（覆盖东、南、西、北、中五大地理区域），入组时间为2016年9月至2020年12月，试验注册编号为ClinicalTrials.gov NCT02867267。
  3. 样本量与随机化
    共纳入1106例符合Sepsis-3诊断标准的18-85岁脓毒症成人患者，按1:1比例随机分配至胸腺肽α1组（n=552）和安慰剂组（n=554）；采用分层区组随机化方法，以“研究中心”和“年龄（<60岁/≥60岁）”为分层因素，最终1089例患者（胸腺肽α1组542例、安慰剂组547例）进入修正意向性治疗分析（mITT），纳入标准为接受至少一剂研究药物🔶1-12、1-51、1-52、1-71、1-87🔷。

二、研究对象与干预措施

  1. 研究对象筛选标准
    • 纳入标准：年龄18-85岁，符合Sepsis-3诊断标准（感染引起的器官功能障碍，SOFA评分≥2分），患者或其法定代理人签署知情同意书。
    • 排除标准：包括妊娠/哺乳期、血液系统恶性肿瘤、器官/骨髓移植史、急性自身免疫病、胸腺肽α1过敏、72小时内心肺复苏且神经功能未恢复（Glasgow昏迷评分≤8）、过去30天内接受放疗/化疗/免疫抑制剂治疗（或每日服用泼尼松>10mg等效剂量激素）、存在无法引流的感染灶、基础疾病预计28天内死亡等。
  2. 干预与基础治疗方案
    • 胸腺肽α1组：将1.6mg冻干胸腺肽α1粉末溶于1mL无菌水，每12小时皮下注射1次，持续治疗7天；若患者提前从ICU出院、死亡或撤回知情同意，可终止治疗。
    • 安慰剂组：使用冻干生理盐水作为安慰剂，给药方式、注射频率、治疗疗程与胸腺肽α1组完全一致，以维持双盲设计。
    • 基础治疗：两组均遵循《拯救脓毒症运动》指南，接受标准化治疗，包括抗感染、液体复苏、机械通气、血管活性药物使用、持续肾脏替代治疗（CRRT）等器官功能支持措施。

三、结局指标与核心结果

  1. 主要结局：28天全因死亡率
    胸腺肽α1组542例患者中127例死亡，死亡率为23.4%；安慰剂组547例患者中132例死亡，死亡率为24.1%；两组无统计学差异（风险比HR=0.97，95%置信区间CI 0.76-1.24，log-rank检验P=0.82），表明无确凿证据显示胸腺肽α1可降低脓毒症成人患者28天全因死亡率。
  2. 次要结局：均无统计学差异
    次要结局涵盖90天全因死亡率（胸腺肽α1组31.0% vs 安慰剂组32.4%，P=0.63）、ICU死亡率（8.5% vs 9.9%，P=0.40）、28天内新发感染率（25.3% vs 26.1%，P=0.74）、28天病原微生物清除率（20.3% vs 16.3%，P=0.13）、中位ICU/住院时间、机械通气/血管活性药物/CRRT-free天数等，所有指标两组间均无显著差异，进一步验证胸腺肽α1未带来额外临床获益🔶1-56、1-84、1-85、1-101、1-102🔷。
  3. 探索性结局：免疫标志物变化
    评估的免疫标志物包括单核细胞人类白细胞抗原-DR（mHLA-DR）、淋巴细胞计数、中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、调节性T细胞百分比：
    • mHLA-DR、淋巴细胞计数、调节性T细胞百分比在两组间无统计学差异；
    • 仅NLR存在组间差异：胸腺肽α1组第7天NLR绝对降低值（-4.9）、百分比降低值（-40%）均大于安慰剂组（分别为-3.3、-31%），组间差异有统计学意义（绝对变化P=0.02，百分比变化P=0.006），提示胸腺肽α1可能对脓毒症患者免疫平衡有一定调节作用，但未转化为临床结局获益🔶1-56、1-84、1-85、1-103、1-110🔷。
  4. 安全结局：安全性良好
    胸腺肽α1组不良事件发生率为66.4%（360/542），安慰剂组为67.6%（370/547）（组间差异-1.2%，95%CI -6.8%至4.4%，P=0.70）；严重不良事件发生率分别为26.8%（145/542）和29.3%（160/547）（组间差异-2.5%，95%CI -7.8%至2.8%，P=0.38）；常见不良事件为贫血（10.7%）、发热（9.6%）、腹胀（5.4%）、凝血功能障碍（4.8%），无与胸腺肽α1相关的意外严重不良事件，验证了该药物在脓毒症治疗中的良好安全性🔶1-23、1-84、1-85、1-111、1-112、1-113🔷。

四、亚组分析与关键发现

预设亚组分析显示胸腺肽α1治疗效果存在显著异质性，特定人群可能获益： 1. 年龄亚组：<60岁患者中，胸腺肽α1组28天死亡率风险比为1.67（95%CI 1.04-2.67），无获益；≥60岁患者风险比为0.81（95%CI 0.61-1.09），存在死亡率降低趋势，组间交互作用P=0.01。 2. 基础疾病亚组：糖尿病患者中，胸腺肽α1组28天死亡率风险比为0.58（95%CI 0.35-0.99），显著低于安慰剂组，交互作用P=0.04；高血压（HR=0.71，95%CI 0.49-1.04）、冠心病（HR=0.47，95%CI 0.21-1.01）患者也存在潜在获益趋势，交互作用P均=0.06。 3. 机制推测：≥60岁患者因年龄相关免疫衰退，糖尿病、高血压、冠心病患者因慢性基础疾病存在免疫稳态失衡，两类人群在脓毒症中更易出现T细胞耗竭；而胸腺肽α1可减轻T细胞耗竭、维持效应T细胞功能，故可能对这类人群产生治疗获益，这与该药物的多效免疫调节作用（如调节树突细胞、改善淋巴细胞减少）一致🔶1-19、1-33、1-35、1-131、1-132🔷。

五、讨论与结论

  1. 与既往研究的差异
    既往小样本研究（10项随机对照试验，共530例患者）的荟萃分析显示，胸腺肽α1可使脓毒症患者28天死亡率相对降低41%（RR=0.59，95%CI 0.45-0.77），但本研究未观察到类似效果。差异原因可能包括：既往研究样本量小、存在方法学缺陷（如无设盲、组间基线不均衡）；脓毒症异质性高，单一药物难以改善所有患者预后；本研究样本量虽为既往总和的2倍，但可能仍未捕捉到微小获益；胸腺肽α1剂量可能需进一步优化（本研究采用1.6mg bid，既往有研究提示3.2mg/d可能有效）🔶1-20、1-43、1-125、1-126🔷。
  2. 研究局限性
    一是脓毒症异质性高，难以通过单一治疗实现一致疗效，虽预设亚组但缺乏既往证据支持；二是样本量计算基于既往研究8%的死亡率差异假设，可能过于乐观，实际效应接近1且置信区间宽，存在统计效能不足；三是无法精确确定脓毒症发病至诊断时间，纳入患者多非疾病早期。
  3. 最终结论
    本多中心3期临床试验无确凿证据表明胸腺肽α1可降低脓毒症成人患者的28天全因死亡率，但验证了该药物的良好安全性；同时提示，胸腺肽α1可能对≥60岁患者及合并糖尿病、高血压、冠心病等慢性基础疾病的脓毒症患者存在潜在治疗获益，未来需针对这些特定人群开展进一步研究以明确其疗效🔶1-22、1-23、1-27、1-115、1-138🔷。

参考文献

Wu, J., F. Pei, L. Zhou, W. Li, R. Sun, Y. Li, Z. Wang, 等. 2025. 《The efficacy and safety of thymosin α1 for sepsis (TESTS): multicentre, double blinded, randomised, placebo controlled, phase 3 trial》. BMJ. https://doi.org/10.1136/bmj-2024-082583.